En el espacio de once años desempeña los cargos de prior de la comunidad (1988-1992), director de formación (1988-1998) y profesor de profesos (1992-1998) y, en la archidiócesis de Trujillo, de vicario judicial (1989-1998) y profesor de Derecho Canónico, Patrística y Moral en el Seminario Mayor «San Carlos y San Marcelo». Paralelamente, se le confia la atención pastoral de Nuestra Señora Madre de la Iglesia, más tarde parroquia con el título de Santa Rita (1988-1999), en la periferia pobre de la ciudad, y fue administrador parroquial de Nuestra Señora de Monserrat de 1992 a 1999.

En 1999 es elegido Prior Provincial de la Provincia Agustiniana ‘Madre del Buen Consejo’ de Chicago, y dos años y medio después, en el Capítulo General Ordinario de la Orden de San Agustín, sus hermanos le eligieron Prior General, confirmándole en 2007 para un segundo mandato.

En octubre de 2013 regresa a su provincia agustiniana, en Chicago, y fue director de Formación del Convento de San Agustín, primer consejero y vicario provincial; cargos que desempeñó hasta que el Papa Francisco lo nombra, el 3 de noviembre de 2014, administrador apostólico de la diócesis peruana de Chiclayo, elevándolo a la dignidad episcopal como obispo titular de Sufar. Ingresó en la diócesis el 7 de noviembre, en presencia del nuncio apostólico James Patrick Green, quien le ordena obispo poco más de un mes después, el 12 de diciembre, festividad de Nuestra Señora de Guadalupe, en la catedral de Santa María.

Su lema episcopal es «In Illo uno unum», palabras que San Agustín pronuncia en un sermón, la Exposición sobre el Salmo 127, para explicar que «aunque los cristianos somos muchos, en el único Cristo somos uno».

El 26 de septiembre de 2015 fue nombrado obispo de Chiclayo por el Pontífice argentino y en marzo de 2018 fue elegido vicepresidente segundo de la Conferencia Episcopal Peruana, dentro de la cual también es miembro del Consejo Económico y presidente de la Comisión de Cultura y Educación.

En 2019 por Francisco, se cuenta entre los miembros de la Congregación para el Clero el 13 de julio de 2019 y al año siguiente, entre los de la Congregación para los Obispos (21 de noviembre).

Mientras tanto, el 15 de abril de 2020, llega el nombramiento papal también como administrador apostólico de la diócesis peruana de Callao.

El 30 de enero de 2023, el Papa lo llama a Roma como prefecto del Dicasterio para los Obispos y presidente de la Pontificia Comisión para América Latina, promoviéndolo a arzobispo. Y en el Consistorio del 30 de septiembre del mismo año lo creó y nombró cardenal, asignándole el diaconado de Santa Mónica. Prevost tomó posesión el 28 de enero de 2024 y, al frente del dicasterio, participó en los últimos viajes apostólicos del Papa Francisco y en la primera y segunda sesiones de la XVI Asamblea General Ordinaria del Sínodo de los Obispos sobre la Sinodalidad, celebradas en Roma del 4 al 29 de octubre de 2023 y del 2 al 27 de octubre de 2024, respectivamente.Una experiencia en asambleas sinodales ya adquirida en el pasado como prior de los agustinos y representante de la Unión de Superiores Generales (UGS).

Mientras tanto, el 4 de octubre de 2023, Francisco se cuenta entre los miembros de los Dicasterios para la Evangelización, Sección para la Primera Evangelización y las Nuevas Iglesias Particulares; para la Doctrina de la Fe; para las Iglesias Orientales; para el Clero; para los Institutos de Vida Consagrada y las Sociedades de Vida Apostólica; para la Cultura y la Educación; para los Textos Legislativos; de la Pontificia Comisión para el Estado de la Ciudad del Vaticano.

Finalmente, el 6 de febrero de este año, fue promovido al orden de los obispos por el Pontífice argentino, obteniendo el título de la Iglesia Suburbicaria de Albano.

Durante la última hospitalización de su predecesor en el políclinico «Gemelli», Prevost presidió el rosario por la salud de Francisco el 3 de marzo en la plaza de San Pedro.